哺乳动物细胞的程序性死亡除通过凋亡通以外还可以通过程序性坏死（Necroptosis）通发生。细胞的程序性坏死由肿瘤坏死因子受体家族以及Toll-like受体家族启动，并通过和受体蛋白互作的两个蛋白激酶RIP1和RIP3传递死亡信号。在之前的研究中王晓东实验室于2009年发现了RIP3是在细胞程序性坏死通必不可少的信号传递蛋白后（He et al.,137, 1100)；2012年王晓东实验室与雷晓光实验室合作，利用正向化学遗传学方法，通过高通量药物筛选和后期化学生物学研究，开发出对程序性细胞坏死具有性作用的小探针necrosulfonamide（NSA），从而进一步出其细胞内靶蛋白为MLKL，并证明MLKL蛋白是RIP3的性底物蛋白，MLKL的磷酸化是细胞程序性坏死通中不可或缺的步骤（Sun et al. ,
在最新的研究中，研究人员进一步利用正向化学遗传学方法，通过针对细胞坏死通，高通量筛选30万个小化合物，寻找到一系列全新的、能够高效细胞坏死发生的小化合物，其中包括一种从越南巴豆（Croton kongensis）科植物中分离得到的二萜类天然产物kongensin A（KA）。KA是一个非常高效的程序性坏死剂及细胞凋亡剂，且它的作用机制和之前的细胞坏死剂如NSA等都不同，因此暗示了全新的生物作用机制。通过利用雷晓光实验室开发出的一类新颖、高效的生物正交反应TQ-ligation（Li et al.,JACS2013），他们出HSP90是KA的一个直接的细胞靶标。通过体外生化实验和蛋白质质谱研究进一步KA共价结合HSP90中间结构域中从前未确定特征的第 420位半胱氨酸，进而将HSP90与它的协同伴侣CDC37分开，由此在多个细胞系中了RIP3依赖性的程序性坏死并促进了凋亡。该研究证明HSP90 和CDC37协同伴侣复合物介导的蛋白质折叠是程序性坏死过程中RIP3激活过程的一个重要组成部分。通过小性地阻碍这一过程可以有效地程序性细胞坏死，并对相关疾病如TNF-α引发的性炎症反应综合征具有治疗效果。该工作作为特色文章（Featured Article）在Cell Chemical Biology上发表，并且得到同期内的亮点工作新闻评述“The importance of being chaperoned: HSP90 and necroptosis”。
生命科学研究所与师范大合培养的博士生李典镕与大学雷晓光实验室的博士后李超博士为本文的共同第一作者。生命科学研究所沈志荣博士与大学雷晓光博士为该论文的共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、科技部973计划、生命科学研究所和北大-生命科合中心的资助。